8.4 Médicaments de la tuberculose pharmacorésistante

 

Les médicaments utilisés pour le traitement de la TB-DR (à l’exception de la bédaquiline) sont pris 7 jours sur 7.

8.4.1 Médicaments du Groupe A

Tableau 8.3 – Principales caractéristiques des antituberculeux du Groupe A

 

Médicaments	Classes	Activité	Résistance
Lévofloxacine Moxifloxacine	Fluoroquinolones (FQ)	Bactéricide	Fréquente dans certaines régions. Résistance croisée entre les FQ.
Bédaquiline	Diarylquinolines	Bactéricide	Considérée comme rare mais en augmentation car utilisation accrue. Résistance croisée incomplète avec la Cfz.
Linézolide	Oxazolidinones	Bactéricide	Considérée comme rare car utilisation limitée.

 

Fluoroquinolones (lévofloxacine, moxifloxacine)

Les FQ sont en général bien tolérées. 

Elles peuvent provoquer des tendinopathies et un allongement de l'intervalle QT.

La moxifloxacine est parfois utilisée à haute dose (Mfx^h) en présence d'une faible résistance aux FQ.

Bédaquiline

La bédaquiline est en général bien tolérée.

Elle peut provoquer une hépatotoxicité et un allongement de l'intervalle QT.
La bédaquiline a une longue demi-vie (5,5 mois). Par conséquent, des effets indésirables peuvent persister après l'arrêt du médicament et une résistance peut apparaître si la TB est toujours active.
La bédaquiline est métabolisée au niveau du foie par les enzymes du CYP450. Les médicaments qui induisent ou inhibent le CYP450 peuvent modifier les concentrations plasmatiques de la bédaquiline et doivent être évités (Annexe 19).
Le degré de résistance croisée bédaquiline/clofazimine et les conséquences cliniques qui en découlent ne sont pas bien connus [1] Citation 1. Camus Nimmo, James Millard, Lucy van Dorp, et al. Population-level emergence of bedaquiline and clofazimine resistance-associated variants among patients with drug-resistant tuberculosis in southern Africa: a phenotypic and phylogenetic analysis. Lancet Microbe 2020; 1: e165–74.
https://doi.org/10.1016/S2666-5247(20)30031-8 [2] Citation 2. Thi Van Anh Nguyen, Richard M Anthony, et al. Bedaquiline Resistance: Its Emergence, Mechanism, and Prevention. Clinical Infectious Diseases, Volume 66, Issue 10, 15 May 2018, Pages 1625–1630.
https://doi.org/10.1093/cid/cix992 [3] Citation 3. Ghodousi A, Rizvi AH, Baloch AQ, et al. Acquisition of Cross-Resistance to Bedaquiline and Clofazimine following Treatment for Tuberculosis in Pakistan. Antimicrob Agents Chemother. 2019 Aug 23;63(9):e00915-19.
https://doi.org/10.1128/AAC.00915-19 .

Linézolide

Le linézolide peut provoquer une myélosuppression, des neuropathies dose- et durée- dépendantes et une acidose lactique.
La pyridoxine (vitamine B₆) est recommandée pour tous les patients sous linézolide, même s’il n’y a pas de preuve que la pyridoxine prévienne les neuropathies dues au linézolide.
Les effets indésirables conduisent fréquemment à une réduction de la dose ou à l'arrêt du linézolide. La dose et la durée optimales du traitement ne sont pas établies.
Il existe de nombreuses interactions et toxicités additionnelles avec d'autres médicaments (p. ex. risque de syndrome sérotoninergique si le linézolide est administré avec des médicaments qui augmentent le taux de sérotonine [4] Citation 4. Quinn DK, Stern TA. Linezolid and serotonin syndrome. Prim Care Companion J Clin Psychiatry. 2009;11(6):353-356. ). Toutefois, il n'est pas toujours possible d'éviter les associations (p. ex. même sous linézolide, un patient atteint de dépression peut avoir besoin d'un antidépresseur).

8.4.2 Médicaments du Groupe B

Tableau 8.4 – Principales caractéristiques des antituberculeux du Groupe B

 

Médicaments	Classes	Activité	Résistance
Clofazimine	Riminophénazines Antilépreux	Probablement bactériostatique	Résistance croisée partielle avec la Bdq. Résistance en augmentation car utilisation accrue.
Cyclosérine Térizidone	Analogues de la D-alanine	Bactériostatique	Fréquente dans les régions où elle a été largement utilisée. Résistance croisée complète entre les 2 médicaments.

 

Clofazimine

La clofazimine provoque un allongement de l'intervalle QT.

Presque tous les patients présentent une coloration rose-orangé à brunâtre de la peau et des fluides corporels. Cet effet indésirable est réversible et sans gravité.
La clofazimine a une longue demi-vie (environ 70 jours). Par conséquent, ses effets indésirables peuvent persister plusieurs semaines ou mois après l'arrêt du médicament.

Cyclosérine ou térizidone

La cyclosérine et la térizidone sont des analogues structuraux et sont utilisées aux mêmes doses.

Les deux médicaments peuvent provoquer des troubles psychiatriques et du système nerveux.

Pour prévenir la neurotoxicité, la pyridoxine (vitamine B₆) doit être administrée tant que dure le traitement avec ces médicaments (Annexe 17).

8.4.3 Médicaments du Groupe C

Tableau 8.5 – Principales caractéristiques des antituberculeux du Groupe C

 

Médicaments	Classes	Activité	Résistance
Délamanide	Nitroimidazooxazines	Bactéricide	Résistance croisée potentielle avec le prétomanide. Considérée comme rare car utilisation limitée.
Éthambutol		Bactériostatique	Prévalence élevée parmi les patients TB-MDR/RR (> 49% dans certaines régions [5] Citation 5. Hoek K G P, Schaaf H S, Gey van Pittius N C, van Helden P D, Warren R M. Resistance to pyrazinamide and ethambutol compromises MDR/XDR-TB treatment. SAMJ, S. Afr. med. j. 2009 Nov;  99( 11 ): 785-787. http://www.samj.org.za/index.php/samj/article/view/3522/2557 [6] Citation 6. Arshad Javaid, Nafees Ahmad, Amer Hayat Khan, Zubair Shaheen. Applicability of the World Health Organization recommended new shorter regimen in a multidrug-resistant tuberculosis high burden country. European Respiratory Journal Jan 2017, 49 (1) 1601967. https://doi.org/10.1183/13993003.01967-2016 ).
Pyrazinamide		Bactéricide	Prévalence élevée parmi les patients TB-MDR/RR (> 80% dans certaines régions [7] Citation 7. Matteo Zignol, Anna S Dean, Natavan Alikhanova, et al. Population-based resistance of Mycobacterium tuberculosis isolates to pyrazinamide and fluoroquinolones: results from a multicountry surveillance project. Lancet Infect Dis 2016; 16: 1185–92. https://doi.org/10.1016/S1473-3099(16)30190-6 [8] Citation 8. Kwok Chiu Chang, Wing Wai Yew, Ying Zhang. Pyrazinamide Susceptibility Testing in Mycobacterium tuberculosis: a Systematic Review with Meta-Analyses. Antimicrobial Agents and Chemotherapy Sep 2011, 55 (10) 4499-4505. https://doi.org/10.1128/AAC.00630-11 ).
Imipénème/cilastatine Méropénème	Carbapénèmes		Résistance croisée complète entre les carbapénèmes.
Amikacine Streptomycine	Aminosides	Bactéricide	Résistance croisée partielle entre les 2 médicaments.
Éthionamide Prothionamide	Thionamides	Faiblement bactériostatique	Résistance croisée complète entre les thionamides. Résistance croisée avec l'isoniazide si mutation inhA présente. Prévalence élevée de résistance parmi les patients TB-MDR dans certaines régions [9] Citation 9. Lange C, Duarte R, Fréchet-Jachym M, Guenther G, Guglielmetti L, Olaru ID, Oliveira O, Rumetshofer R, Veziris N, van Leth F; European MDR-TB database collaboration. Limited Benefit of the New Shorter Multidrug-Resistant Tuberculosis Regimen in Europe. Am J Respir Crit Care Med. 2016 Oct 15;194(8):1029-1031. https://doi.org/10.1164/rccm.201606-1097LE .
Para-aminosalicylate de sodium Acide para-aminosalicylique		Faiblement bactériostatique	Résistance fréquente dans certaines régions.
Isoniazide (haute dose)			Résistance croisée avec les thionamides si mutation inhA présente.

 

Délamanide

Le délamanide est en général bien toléré.

Il peut provoquer un allongement de l'intervalle QT [10] Citation 10. Dooley KE, Rosencrantz SL, Conradie F, et al. QT effects of bedaquiline, delamanid or both in patients with rifampicin-resistant-tuberculosis: a phase 2, open-label, randomised, controlled trial. Lancet Infect Dis. 2021.
https://doi.org/10.1016/S1473-3099(20)30770-2 .

Il est particulièrement utile en cas de maladie hépatique préexistante (pas d’hépatotoxicité signalée) et chez les patients traités pour le VIH (pas d'interactions médicamenteuses significatives ou de toxicités additionnelles avec les antirétroviraux). Il est également utile pour remplacer un médicament du Groupe A ou B en cas de toxicité.

Éthambutol

Voir Section 8.3.1. Une surveillance visuelle est nécessaire si l'éthambutol est administré pendant plus de 2 mois (risque de névrite optique).

Pyrazinamide

Voir Section 8.3.1.

Carbapénèmes (imipénème/cilastatine, méropénème)

L'imipénème est toujours associé à la cilastatine. La cilastatine n'a pas d’activité antibactérienne, son rôle est d'inhiber une enzyme rénale qui inactive l'imipénème.
Le méropénème n'a pas besoin d’être associé à la cilastatine car il est métabolisé différemment.
Le coût élevé et la difficulté d'administration des carbapénèmes limitent leur utilisation.
Les carbapénèmes peuvent provoquer des troubles digestifs et du système nerveux et des réactions d'hypersensibilité.
Le méropénème doit être utilisé chez les enfants et les adolescents de moins de 15 ans et, si possible, chez les patients atteints d'épilepsie ou de méningite tuberculeuse (risque de convulsions moindre qu’avec l'imipénème/cilastatine).
La première dose est toujours administrée dans une structure de santé, pour réagir en cas de réaction d'hypersensibilité. Si les conditions le permettent, les carbapénèmes peuvent ensuite être poursuivis en ambulatoire.
L'amoxicilline/acide clavulanique est systématiquement administré avant les carbapénèmes car l’acide clavulanique prévient le développement de résistance aux carbapénèmes.

Aminosides (amikacine, streptomycine)

Les aminosides ne doivent être utilisés que si aucune alternative n'est disponible. La plupart des patients atteints de TB-DR peuvent être traités sans aminosides, y compris certains cas de TB ultrarésistante (TB-XDR).
Les aminosides sont néphrotoxiques et ototoxiques. La streptomycine est moins néphrotoxique que les autres aminosides mais sa toxicité vestibulaire est plus importante [11] Citation 11. British Thoracic Society. Guidelines for the prevention and management of Mycobacterium tuberculosis infection and disease in adult patients with chronic kidney disease. Prepared by members of the Guideline Group on behalf of the British Thoracic Society. Standards of Care Committee and Joint Tuberculosis Committee, Thorax 2010;65:559e570.
https://doi.org/10.1136/thx.2009.133173 . Si un aminoside est utilisé, une surveillance étroite est indispensable (audiométrie, ionogramme et fonction rénale). S'il n'est pas possible d'assurer une surveillance étroite, les aminosides ne doivent pas être utilisés.

 

Remarque : la kanamycine et la capréomycine ne sont plus recommandées, leur utilisation étant associée à des taux plus élevés d'échec thérapeutique et de décès [12] Citation 12. World Health Organization. WHO consolidated guidelines on drug resistant tuberculosis treatment. Geneva: World Health Organization; 2019.
https://apps.who.int/iris/bitstream/handle/10665/311389/9789241550529-eng.pdf?ua=1, accessed 20 March 2020 .

Thionamides (éthionamide, prothionamide)

L'éthionamide et le prothionamide sont utilisés aux mêmes doses. Ils peuvent provoquer des troubles digestifs, une hypothyroïdie (surtout en cas d’association avec l'acide para-aminosalicylique), des neuropathies et une hépatotoxicité.
Chez les patients diabétiques, un ajustement des doses d’antidiabétiques peut être nécessaire.

Sodium para-aminosalicylate ou acide para-aminosalicylique

Le PAS provoque des troubles digestifs fréquents et diminue l'absorption des autres antituberculeux. Il peut aussi provoquer une hypothyroïdie, surtout en cas d’association avec un thionamide.

Isoniazide à haute dose

Voir Section 8.3.1. L'utilisation de l'isoniazide à haute dose repose sur des données limitées. Les effets indésirables sont plus fréquents qu’avec l’isoniazide à dose standard. Il existe une toxicité additionnelle avec le linézolide (neuropathies) et les médicaments hépatotoxiques.
Pour prévenir les neuropathies, la pyridoxine (vitamine B₆) doit être administrée à tous les patients tant que dure le traitement (Annexe 17).

8.4.4 Médicaments non classés

Prétomanide

Le prétomanide appartient à la même classe que le délamanide et a une activité bactéricide.
Il est utilisé uniquement pour la TB-DR, dans les schémas standards BPaLM, BPaL (et BPaLC en conditions de recherche opérationnelle), voir Chapitre 10.
Les schémas comprenant bédaquiline, prétomanide et linézolide peuvent provoquer une hépatotoxicité, une acidose lactique, une myélosuppression, des neuropathies et un allongement de l'intervalle QT.

Une résistance croisée est probable entre prétomanide et délamanide.

8.4.5 Autres médicaments

Amoxicilline/acide clavulanique

L'amoxicilline/acide clavulanique est administrée avant chaque dose de carbapénème.

L’acide clavulanique prévient le développement de résistance aux carbapénèmes.
Seules les formulations avec un rapport de 4:1 (p. ex. 500/125 mg) ou de 2:1 (p. ex. 250/125 mg) sont adaptées pour cette indication. Ne pas utiliser les formulations avec un rapport de 8:1 ou 7:1.