10.2 Sélection des antituberculeux pour le traitement de la TB-MR

Voir référence 2


Groupe 1 (médicaments oraux de première ligne)

Le pyrazinamide est systématiquement ajouté au traitement de la TB-MR si la sensibilité de la souche est documentée (par un antibiogramme) ou inconnue. Il est en principe poursuivi jusqu’à la fin de traitement s’il est bien toléré. Cependant, chez des patients bien portants ayant des lésions pulmonaires minimales, il est possible de l’interrompre en même temps que l’injectable et de poursuivre le traitement avec au moins 3 médicaments probablement efficaces.

L’éthambutol n’est pas inclus en routine dans les schémas thérapeutiques de la TB-MR mais il peut l’être s’il répond aux critères de « médicament probablement efficace ».

Chez les patients dont la souche est résistante à de faibles concentrations d’isoniazide mais sensible à des concentrations plus élevées, l’utilisation d’isoniazide à haute dose peut être utile (voir Groupe 5).

La résistance croisée entre les nouvelles rifamycines (rifabutine) et la rifampicine est élevée. En conséquence, celles-ci ne doivent pas être utilisées dans le traitement de la TB-MR.

Groupe 2 (médicaments injectables)

Tous les patients doivent recevoir un médicament du Groupe 2 si la sensibilité de la souche est documentée ou si le médicament est considéré comme probablement efficace.

La kanamycine ou l’amikacine sont les médicaments injectables de première intention. Ils sont peu coûteux et ont été largement utilisés dans le traitement de la TB-MR. Ils sont considérés comme très similaires et présentent des taux très élevés de résistance croisée.

En raison de taux élevés de résistance à la streptomycine chez les patients atteints de TB-MR, celle-ci n’est pas utilisée.

La capréomycine peut être utilisée si la souche y est sensible, ou si la résistance est rare dans une population de patients donnée, et que les aminosides sont contre-indiqués ou mal tolérés ou inefficaces sur la souche du patient. Elle doit également être utilisée en attendant les résultats de l’antibiogramme lorsque les résistances à la kanamycine et à l’amikacine sont fréquentes.

Groupe 3 (fluoroquinolones)

D’après les études réalisées sur l’animal et in vitro, les fluoroquinolones les plus actives sont, par ordre décroissant : moxifloxacine > lévofloxacine > ofloxacine3,4.
Ce guide recommande de ne pas utiliser l’ofloxacine (fluoroquinolone de deuxième génération) en raison de sa moindre activité sur le bacille comparée aux autres fluoroquinolones du Groupe 3 et parce qu’une résistance à la famille des fluoroquinolones peut se développer plus facilement lorsque celle-ci est utilisée. La ciprofloxacine (fluoroquinolone de deuxième génération) ne fait pas partie du Groupe 3 et ne doit jamais être utilisée pour traiter une TB (sensible ou pharmacorésistante) en raison de son efficacité médiocre contre le bacille5.

Les fluoroquinolones de troisième génération (lévofloxacine et moxifloxacine) peuvent avoir une certaine efficacité sur les souches résistantes à l’ofloxacine6.

Pour des raisons de coût et de disponibilité, la lévofloxacine est la fluoroquinolone la plus utilisée dans les traitements de TB-MR. La moxifloxacine est réservée aux TB hautement résistante (résistance à l’ofloxacine, aux injectables ou autres antituberculeux de deuxième ligne).

En cas de résistance aux fluoroquinolones, envisager l’utilisation de la bédaquiline (voir ci-dessous).

Groupe 4 (médicaments bactériostatiques oraux de deuxième ligne)

L’éthionamide et le prothionamide sont considérés comme les médicaments les plus puissants du Groupe 41. Il faut noter qu’il existe une résistance croisée entre les thioamides et l’isoniazide. Si le gène inhA est détecté chez le patient, l’éthionamide (ou le prothionamide) peut être inclus dans le traitement mais il n’est pas compté comme un médicament probablement efficace.

La cyclosérine et/ou l’acide para-aminosalicylique doivent être inclus dans les traitements de la TB-MR. Ces deux médicaments ne présentent aucune résistance croisée avec d’autres antituberculeux. Etant donné que l’association acide para-aminosalicylique et éthionamide (ou prothionamide) augmente les risques de troubles digestifs et d’hypothyroïdie, ces médicaments ne sont associés que s’il est nécessaire d’administrer trois médicaments du Groupe 4.

Pour améliorer la tolérance, les médicaments du Groupe 4 peuvent être débutés à faible dose ; la dose est ensuite augmentée sur une période de 1 à 2 semaines.

Groupe 5 (médicaments pour lesquels les données d'efficacité et/ou d'innocuité pour un usage à long terme sont limités)

Les médicaments du Groupe 5 sont recommandés lorsqu’il est impossible de composer un schéma thérapeutique approprié avec les médicaments des Groupes 1 à 4.

Contrairement aux autres médicaments du Groupe 5, la bédaquiline est la seule dont l’efficacité contre la TB est démontrée. Bien qu’il n’existe pas de hiérarchie clairement établie pour l’utilisation des médicaments du Groupe 5, ce guide propose l’usage, par ordre de préférence de : bédaquiline, linézolide, clofazimine.

Bédaquiline1 7,8,9 : la bédaquiline est une diarylquinoline ayant une activité bactéricide. Ce nouveau médicament a été enregistré par la Food and Drug Administration américaine en décembre 20122 pour le traitement des patients atteints de TB-MR sans autres options thérapeutiques. La bédaquiline est recommandée en cas de résistance aux fluoroquinolones ou lorsqu’il est impossible d’inclure quatre médicaments efficaces des Groupes 2 à 4 dans le schéma thérapeutique. La dose chez l’adulte est de 400 mg par jour en une prise pendant 2 semaines puis 200 mg 3 fois par semaine pendant 22 semaines.

Ce médicament n’est pas encore recommandé chez l’enfant et la femme enceinte. Ses principaux effets indésirables sont des nausées, arthralgies, céphalées et une prolongation de l’intervalle QT. La prolongation de l’intervalle QT peut provoquer une arythmie cardiaque et une mort subite. Un électrocardiogramme (ECG) initial et une surveillance régulière de l’ECG au cours du traitement sont indispensables. La prolongation de l’intervalle QT est plus marquée en cas d’association avec la clofazimine. L’association de la bédaquiline avec d’autres médicaments prolongeant l’intervalle QT (moxifloxacine, ondansétron, etc.) doit être évitée ou étroitement surveillée. La bédaquiline ne doit pas être associée aux rifamycines et à certains anti-rétroviraux (se référer au Chapitre 12). La bédaquiline n’est pas enregistrée dans la plupart des pays les plus touchés par la TB-MR et seulement disponible à travers l’usage compassionnel (Annexe 11).

S’il est nécessaire d’utiliser des médicaments du Groupe 5 autres que la bédaquiline (ou si la bédaquiline n’est pas disponible), utiliser au moins deux autres médicaments du Groupe 5 malgré les connaissances limitées sur leur efficacité.

Linézolide : le linézolide a une bonne activité in vitro et selon des études chez l’animal. Il existe également de nombreux rapports et études de séries de cas de TB-MR et TB-UR10,11,12,13,14,15,16,17 et une étude récente montrant son efficacité dans le traitement de la TB-UR18. Ces effets indésirables (p.ex. aplasie médullaire et neuropathies périphériques irréversibles) sont nombreux. Il est actuellement très cher.

Clofazimine : l’utilisation de la clofazimine dans le traitement de la TB-MR reste limitée et il n’existe pas de données claires sur son activité in vivo contre la TB. Elle est habituellement ajoutée dans les schémas thérapeutiques de TB-UR.

Amoxicilline/acide clavulanique : les bêta-lactamines ne sont généralement pas considérées comme très utiles dans le traitement de la TB. Toutefois, l’addition d’un inhibiteur de bêtalactamase les rend actives in vitro contre la TB. Il existe une étude in vivo montrant une bonne activité bactéricide précoce. Bien que l’amoxicilline/acide clavulanique soit probablement un antituberculeux faible, elle est souvent ajoutée dans les schémas thérapeutiques car elle est disponible, peu coûteuse et que ses effets indésirables sont mineurs.

Isoniazide à forte dose : l’isoniazide à forte dose (16 à 20 mg/kg/jour) peut être utilisé comme médicament du Groupe 5 en présence de résistance à de faibles concentrations d’isoniazide19 (> 1% de bacilles résistants à 0,2 microgrammes/ml d’isoniazide mais sensibles à 1 microgramme/ml). L’isoniazide n’est pas recommandé en cas de résistance à des doses élevées (> 1% de bacilles résistants à 1 microgramme/ml d’isoniazide)20 ou de mutation du gène katG (voir LPA, Chapitre 3, Section 3.4.2).

Remarques :

Gatifloxacine (Groupe 3) : son efficacité contre la TB est similaire à celle de la moxifloxacine. Toutefois, elle est associée à des hypo/hyperglycémies sévères et à l’appariation de diabète. Par conséquent, son usage n’est pas recommandé.

Térizidone (Groupe 4) : on ignore si ce médicament est aussi efficace que la cyclosérine. Par conséquent, ce guide recommande d’utiliser la cyclosérine plutôt que la térizidone.

Imipénème/cilastatine et méropenème (Groupe 5) : ces bêta-lactamimes/carbapénèmes sont uniquement administrées par voie intraveineuse en deux perfusions par jour. En raison de leur coût et difficulté d’administration, ces médicaments ne sont pas communément utilisés dans les contextes où les ressources sont limitées. Le méropénème est préféré chez l’enfant car mieux connu. Le méropénème peut être associé à des doses orales d’acide clavulanique. Ces médicaments sont habituellement utilisés pendant deux mois après la conversion.

Clarithromycine (Groupe 5) : ce médicament est inclus dans certains manuels21 mais les preuves de son efficacité dans la TB-MR sont minimes. Il peut avoir un effet synergique sur les antituberculeux de première ligne avec une efficacité intracellulaire accrue contre M. tuberculosis. En l’attente d’informations complémentaires sur son efficacité dans le traitement de la TB-MR, son utilisation n’est pas recommandée.

Thioacétazone (Groupe 5) : son efficacité dans le traitement de la TB est bien établie. Toutefois, elle appartient au Groupe 5 car son rôle dans le traitement de la TB-MR n’est pas clairement établi. Elle est associée à une résistance croisée avec certains autres antituberculeux (Chapitre 8, Section 8.5) et son activité bactériostatique est globalement faible. Elle est contre-indiquée chez les patients infectés par le VIH22 en raison de ses effets indésirables sévères (syndrome de Stevens-Johnson et décès). L’incidence du syndrome de Stevens-Johnson est plus élevée chez les personnes d’origine asiatique. Pour toutes ces raisons, la thioacétazone est rarement utilisée en tant que médicament du Groupe 5. En l’attente d’informations complémentaires sur son rôle dans le traitement de la TB-MR, son utilisation n’est pas recommandée.



Footnotes
Ref Notes
1

La bédaquiline est relativement bien tolérée. L’expérience et les données sur son utilisation sont limitées. Dans une étude randomisée en double-aveugle, il y a eu un nombre accru de décès dans le bras recevant la bédaquiline. Bien qu’il n’ait pas été établi de lien direct entre ces décès et le médicament, la possibilité que l’utilisation de la bédaquiline puisse majorer le risque de décès n’est pas exclue. Les risques et bénéfices du médicament doivent être expliqués clairement au patient.

2 http://www.accessdata.fda.gov/drugsatfdadocs/label/2012/204384s000lbl.pdf