9.5 Prise en charge des effets indésirables des traitements de première ligne

9.5.1 Approche symptomatique

Les médicaments antituberculeux peuvent provoquer des effets indésirables. Les traiter rapidement et énergiquement permet d’améliorer la tolérance. En cas d’effets indésirables mineurs, il n’y a pas lieu d’arrêter les médicaments responsables, un soutien et un traitement symptomatique suffisent en général. En cas d’effets indésirables majeurs, les médicaments responsables doivent souvent être arrêtés et le traitement doit être modifié.

Tableau 9.1 - Principaux effets ind.sirables et m.dicaments probablement responsables

Effets indésirables

Médicament(s) probablement responsable(s)

Conduite à tenir

Mineurs

Nausées, vomissements

R, H, Z

Voir Annexe 10

Arthralgies

Z

Voir Annexe 10

Neuropathies périphériques

H

Voir Section 9.5.4

Coloration orange/rouge des urines, larmes, etc.

R

Informer au début de traitement qu’il s’agit d’un phénomène normal.

Majeurs

Eruption cutanée

S, E, Z, R, H

Voir Section 9.5.2

Toxicité auditive

S

Voir Annexe 10

Toxicité vestibulaire

S

Voir Annexe 10

Néphrotoxicité

S

Voir Annexe 10

Hépatite

Z, H, R

Voir Section 9.5.3

Névrite optique

E

Voir Annexe 10

Purpura thrombopénique

R

Voir Annexe 10

Il n'est pas nécessaire de surveiller la fonction rénale ou hépatique ou la numérationformule sanguine, sauf s'il existe des raisons particulières pour le faire (p.ex. antécédents de maladie hépatique).

Pour plus d’informations, se référer aux fiches des médicaments, Annexe 9.

9.5.2 Réactions d’hypersensibilité cutanée ou généralisée

Les réactions d’hypersensibilité apparaissent habituellement en début de traitement, souvent au cours du premier mois mais rarement au cours de la première semaine. Le médicament le plus souvent en cause est la streptomycine, toutefois, d’autres médicaments peuvent être impliqués. Toujours éliminer une autre cause d’éruption cutanée, comme une gale p.ex.

Les réactions d’hypersensibilité se manifestent par des démangeaisons et éruptions cutanées parfois accompagnées de fièvre, vertiges, vomissements et céphalées.

Très rarement, une dermatite exfoliative sévère, voire fatale (syndrome de Stevens- Johnson) peut survenir, en particulier si l’administration du médicament est maintenue après l’apparition des premiers signes d’hypersensibilité.

En cas de prurit simple, administrer un traitement symptomatique, p.ex. un antihistaminique, sans interrompre ni modifier le traitement.

En cas d’éruption cutanée avec ou sans prurit :
1 - Arrêter les antituberculeux ; administrer un traitement symptomatique (pas de corticoïdes, sauf en urgence) et attendre la disparition des symptômes.
2 - Identifier le médicament responsable de la réaction pour reprendre le traitement le plus rapidement possible. Utiliser les doses d’épreuve indiquées dans le Tableau 9.2. Tester les médicaments sur le patient, en commençant par les moins susceptibles d’avoir provoqué la réaction : commencer par l’isoniazide sur 3 jours puis ajouter la rifampicine sur 3 jours, etc.
Pour les patient en retraitement recevant de la streptomycine : si l’isoniazide, la rifampicine, le pyrazinamide et l’éthambutol ont tous été réintroduits sans que l'éruption cutanée ne récidive, arrêter la streptomycine sans tenter de la reprendre.

Tableau 9.2 - Doses d’épreuve pour les antituberculeux oraux de premi.re ligne et la streptomycine (adapt. de l’OMS7)

Médicaments Probabilité Doses d'épreuve A partir de J3
J1 J2

H

Le moins probable

50 mg

Dose complète

Dose complète

R


75 mg

300 mg

Dose complète

Z


250 mg

1000 mg

Dose complète

E


100 mg

500 mg

Dose complète

S

Le plus probable

125 mg

500 mg

Dose complète

Remarque : si la réaction à l’origine du test d’épreuve est sévère, utiliser une dose d’épreuve plus faible (environ 1/10e de la dose indiquée à J1).

9.5.3 Hépatotoxicité

Tous les antituberculeux peuvent être hépatotoxiques. Le pyrazinamide est le médicament le plus hépatotoxique, suivi de l’isoniazide dans une moindre mesure. Certaines associations, telles rifampicine-pyrazinamide, potentialisent l’hépatotoxicité de chaque produit.

Le tableau clinique ressemble à celui d’une hépatite virale : anorexie, nausées, vomissements, ictère, etc.

Si disponibles, les tests de la fonction hépatique sont utiles au diagnostic et au suivi des troubles hépatiques. Les taux sériques d'aspartate aminotransférase (ASAT) et d'alanine aminotransférase (ALAT) sont élevés en cas d’hépatotoxicité.

Un taux d’ASAT ou d’ALAT ou une bilirubine sérique > 3 fois la limite supérieure normale associé à des symptômes ou > 5 fois la limite normale sans symptômes, sont considérés comme élevés. Un taux d’ASAT ou d’ALAT ou une bilirubine sérique < 5 fois la limite normale définit une toxicité légère ; 5 à 10 fois la limite normale, une toxicité modérée et > à 10 fois la limite normale, une toxicité sévère.

Face à des troubles hépatiques symptomatiques ou si les enzymes sont élevées ou très élevées, arrêter tous les antituberculeux jusqu’à la résolution des signes. La plupart du temps, le traitement peut être repris sans incident en utilisant les mêmes médicaments. L’objectif est de reprendre le traitement le plus rapidement possible, en suivant soit le protocole initial, soit un autre protocole.

Si l’état de patient ne permet pas la suspension du traitement, maintenir les médicaments les moins toxiques, streptomycine et éthambutol, jusqu’à la résolution de l’hépatite.

Si les symptômes réapparaissent, il peut être judicieux de réintroduire les médicaments un par un et d'arrêter le dernier médicament réintroduit si les symptômes réapparaissent ou en cas d’anomalie des tests hépatiques. Certains auteurs recommandent de commencer par la rifampicine (et l’éthambutol) et de réintroduire l'isoniazide 3 à 7 jours plus tard. Si la rifampicine, l’éthambutol et l'isoniazide ont été introduits sans provoquer d’anomalies biologiques, ne pas introduire le pyrazinamide car il est probablement l'agent causal.

La modification du schéma thérapeutique dépend du médicament à l’origine des troubles. Le schéma est celui qui serait recommandé en cas de résistance au médicament concerné.

– Le pyrazinamide est impliqué : 2 S(HR)/7 (HR) ou 2 (HR)E/7 (HR)
– L’isoniazide est impliqué : 9 RZE
– La rifampicine est impliquée : 3 S-Lfx-HZE/12 Lfx-HZE ou 3 Km-Lfx-HZE/12 Lfx-HZE
– Le pyrazinamide et la rifampicine sont impliqués : 3 S-Lfx-HE/12 Lfx-HE ou 3 Km-Lfx-HE/12 Lfx-HE

Dans les rares cas où la rifampicine et l'isoniazide sont impliqués, le schéma thérapeutique est celui d’une TB-MR.

9.5.4 Neuropathies périphériques induites par l’isoniazide

Les neuropathies périphériques sont définies comme une atteinte des nerfs situés en dehors du système nerveux central. Elles touchent plus souvent les femmes enceintes et allaitantes ; les patients infectés par le VIH ; les patients alcooliques, malnutris, diabétiques ou atteints de maladie hépatique chronique ou d'insuffisance rénale. Ces patients doivent recevoir un traitement préventif par la pyridoxine PO (5 à 10 mg/jour chez l’enfant ; 10 mg/jour chez l’adulte) tout au long du traitement antituberculeux. Des doses de 25 mg/jour sont recommandées dans certains guides mais cette dose pourrait réduire l’activité antibactérienne de l’isoniazide. Si seuls des comprimés à 25 mg sont disponibles, prendre un comprimé 3 jours par semaine ou un demi comprimé par jour tous les jours.

En cas de neuropathie, administrer de la pyridoxine PO :
– Enfant de moins de 12 ans : 20 à 40 mg/jour à diviser en 2 prises
– Enfant de plus de 12 ans : 60 à 100 mg/jour à diviser en 2 prises
– Adulte : 100 à 200 mg/jour en une prise